Volgens de Griekse arts Hippocrates van Kos (460-377 v.C.) berust een goede gezondheid op het juiste evenwicht tussen de lichaamssappen bloed, slijm, zwarte gal en gele gal. Volgens hem hing dit evenwicht af van de productie van levensverwekkende hitte binnen de linker ventrikel.
De Griekse filosoof en arts Aristoteles (384-323 v.C.) stelde vast dat arteriën lucht vervoeren
De Griekse arts Erasistratus van Cos (330-250 v.C.) dacht dat 'pneuma' de substantie was die door de arteriën naar de weefsels werd gepompt. Volgens hem werd pneuma in de linker ventrikel ontwikkeld uit lucht
De Grieks-Romeinse arts Galen of Claudius Galenus (130-199) was ervan overtuigd
Michael Servetus (1511-1553), een Spaanse arts en theoloog, sprak Galen tegen in zijn 'Christianismi Restitutio'. Hij concludeerde:
"De communicatie tussen de rechter- en de linkerzijde van het hart gebeurt niet via de middenwand van het hart... maar via een zeer ingenieus systeem wordt het fijne bloed verder gedreven door de longen."
De eerste hypothese over het bestaan van pulmonale capillairen. Servetus zond een exemplaar van zijn boek naar de Frans-Zwitserse theoloog John Calvin (1509-1564), die het bestempelde als ketterij. Calvin liet Servetus arresteren en binnen het jaar na de publicatie stierf de Spaanse arts op de brandstapel.
De Engelse anatoom en geneesheer William Harvey (1578-1657) beschreef de bloedstroom door het lichaam, met inbegrip van de circulatie door de longen. In zijn monumentale 'De Motu Cordis' verklaarde Harvey vlakaf:
"Via de pulmonale circulatie wordt het bloed van de rechter naar de linker ventrikel gepompt, waarbij het door de onzichtbare poreusheden van de longen en de minieme connecties van de longvezels passeert."
Deze theoretische pulmonale poreusheid werd anatomische realiteit toen ze voor het eerst onder de microscoop werd gezien door de Italiaan Marcello Malphigi (1628-1694). Op die manier werd de anatomie van de circulatie beknopt beschreven, maar de natuur van het vitale ingrediënt waardoor ademen het binnenste leven verwekkend vuur voedt, bleef ondefinieerbaar. Het duurde honderd jaar om dat te ontdekken.
De Engelse natuurkundige, mathematicus, theoloog, astronoom, natuurfilosoof en alchemist Isaac Newton (1643-1727) bestudeerde het kleurenspectrum dat geproduceerd wordt als zonlicht door een prisma schijnt.
Robert Hooke (1635-1703), een Britse natuurkundige, sterrenkundige en architect, demonstreerde dat men een hond, waarbij de blootgelegde longen verschillende pleura-puncties hadden, in leven kon houden door een constante luchtstroom door de trachea te sturen en dit zonder de minste beweging van de longen.
Net zoals de Britse arts Richard Lower (1631-1691) eerder al aantoonde, bewees Hooke dat de arterialisatie van het bloed in de longen gebeurt door de introductie van verse lucht. Maar niemand merkte op dat er iets uit de lucht genomen werd en dat er iets anders aan toegevoegd werd.
Robert Boyle (1627-1691), een Iers filosoof en scheikundige, stelde vast dat de lang gezochte, levensondersteunende substantie in de lucht zelf zat.