Omdat piloten die op grote hoogte vlogen dikwijls het bewustzijn verloren wegens het ontbreken van drukcabines, nam de ontwikkeling van de puls-oximeter snel toe tijdens de tweede Wereldoorlog. De techniek redde het leven van heel wat piloten. De Duitse Professor Fysiologie Kurt Kramer (1906-1985) ontwikkelde een oximeter voor de luchtmacht.
De Britse wetenschapper John Rupert Squire (1915-1966) ontwierp een toestel voor het meten van de zuurstofsaturatie en de hoeveelheid bloed in het weefsel van de hand. Hij bedacht een calibratietechniek door op het weefsel te drukken om het bloed te verwijderen. Dit werd later ingevoerd in de eerste generatie pulsoximeters die men in de operatiezalen gebruikte. Voor de continue monitoring van zuurstof zond hij rood en infrarood licht door de vinger.
De Amerikaanse legerartsen Frank W. Hartman (1918-2014) en Roy D. McClure (1882-1951) ontwierpen een één-kleur toestel dat in het gebied van de rode golflengte werkte. Deze oxi-hemoglobinograaf bestond uit een foto-elektrische coloriemeter waarvan de lichtstraal door het weefsel van de hand passeerde. Hoewel het toestel de gewenste gevoeligheid leverde voor klinische studies, werden de meest ernstige beperkingen veroorzaakt door volumewijzigingen in de dikte van het weefsel dat aan de lichtstroom was blootgesteld.
Hartman, F. W., and R. D. McClure: Further Anesthesia Studies with Photoelectric Oxyhemoglobinograph. Ann. Surg., 112: 791-794, 1940.
E.A.C. Goldie van de Physiological Research Unit of the R.A.F. ontwikkelde eveneens een toestel voor continue monitoring van zuurstofsaturatie in circulerend bloed van volwassenen en gebruikte het samendrukken van de oorlel om 'bloedloze' referenties te bekomen.
De Amerikaanse fysioloog Glenn Millikan (1906-1947) gebruikte lokale verwarming van bloed om capillair bloed te arterialiseren.
De lichtreflectie oximeter werd ontwikkeld.
Voor de analyse van koolstofmonoxide in het bloed ontwikkelden de Britse wetenschapper Francis J. W. Roughton (1899-1972) en de Noorse fysioloog Per F. Scholander (1905-1980) een spuit, waaraan een gekalibreerd capillair bevestigd werd.
De Amerikaanse anaestesist Henry Knowles Beecher (1904-1976), die in het labo van de Deense Professor Fysiologie Gustav Krogh (1874-1949) had gewerkt, verbeterde de 'druppelende kwik elektrode polarografie', die de Tsjechische scheikundige Javoslav Heyrovsky (1890-1967) in 1925 ontwikkeld had. Maar ermee werken bleef moeilijk, het vereiste ofwel een anaërobe scheiding en transfer van het plasma, ofwel een calibratie met samengedrukt bloed, samen met een regelmatig reinigen van het kwik.
De Amerikaanse microbioloog en immunoloog Richard L. Riley (1911-1999) deed aanpassingen aan de Roughton-Scholander spuitmethode voor het meten van PO2 en PCO2 in het bloed. De 'Riley bubble method' werd veel gebruikt door longfysiologen, vooral om de ventilatie/perfusie-relatie in de longen te bestuderen, maar had feitelijk geen enkele klinisch betekenis. Die kwam pas bij de ontwikkeling en verbetering van de PO2-elektrode door de Amerikaanse Biochemicus Leland C. Clark jr. (1918-2005).
Hemoglobine is waarschijnlijk meer bestudeerd dan eender welke andere proteïne. Maar het was pas na de tweede Wereldoorlog dat de Amerikaanse chemicus Linus Pauling (1901-1994), van het California Institute of Technology en zijn Britse collega Max Perutz (1914-2002), van de University of Cambridge, onafhankelijk van elkaar de chemische structuur van de hemoglobine-molecule definieerden, het binden en het vrijlaten van zuurstof uitlegden en de begeleidende moleculaire structuurveranderingen becommentarieerden. Genetische afwijkingen van hemoglobine bleken miljoenen mensen aan te tasten en waren bij mensen de meest voorkomende genetische afwijkingen. Gewoonlijk veroorzaakt door de vorming van een hemoglobine-variant met één enkele aminozuursubstitutie in de alfa- of de betaglobine-keten. Sommige van de afwijkende hemoglobine-moleculen interfereren met zuurstoftransport, sommige verzwakken het overleven van de rode bloedcellen.
De Beckman Oxygen Analyzer (BOA) gebruikte de paramagnetische techniek van de Amerikaanse scheikundige Linus Pauling (1901-1994). De analyser was een snaargalvanometer met licht reflecterende spiegel, maar bij aanwezigheid van anaestetische gassende registreerde de delicate BOA onjuiste resultaten.
De Amerikaanse cardiovasculair chirurg Julius H. Comroe (1911-1984), die ook director was van het Cardiovascular Research Institute at the University of California en zijn collega Stella Y. Botelho (1925-2021) beschreven de onbetrouwbaarheid van cyanose in het herkennen van arteriële desaturatie.
Datzelfde jaar rapporteerden drie Amerikaanse pediaters Roy McClure (1882-1951), Vivian Behrmann en Frank Hartmann (1918-2014) het klinisch gebruik van de oximeter in hun publicatie ‘How to control anoxemia during anesthesia', maar de eerlijkheid gebiedt ons te melden dat men er weinig aandacht aan besteedde.
Precieze temperatuurcorrectiefactoren voor de bloed pH werden voor het eerst door T. B. Rosenthal gepubliceerd.
De Amerikaanse fysioloog Earl Howard Wood (1912-2009) voegde aan de oor-oximeter van Millikan een drukcapsule toe. Dat deed hij om het bloed uit het oor te persen om op die manier een zero-setting te bekomen en daarna absolute O2-saturatiewaarden te verkrijgen als het bloed terug binnenstroomde. Het concept is dat van de huidige conventionele puls-oximetrie, maar had nadelen die te wijten waren aan onstabiele fotocellen en lichtbronnen.
Professor fysiologie Robert Brinkman (1894-1994) en zijn leerling Wim Zijlstra (1925-2005) registreerden in Groningen de zuurstofsaturatie in het bloed met gebruik van reflecterend licht op het voorhoofd, eerst in vitro daarna in vivo. Zijlstra publiceerde de bevindingen in zijn thesis, die hij in 1962 verdedigde.