De originele methode voor het bepalen van bloedgassen werd door de Britse fysioloog Joseph Barcroft (1872-1947) en zijn Schotse collega John Scott Haldane (1860-1936) geïntroduceerd.
De Deense fysioloog Christian Bohr (1855-1911) toonde het effect aan van koolstofdioxide op de positie van de oxihemoglobine dissociatiecurve, beter bekend als het 'Bohr effect'. Hierover rapporteerde hij in 1904 samen met zijn Deense collega’s Karl Albert Hasselbalch (1874-1962) en August Krogh (1874-1949). De ontbinding van oxihemoglobine wordt beïnvloed door de pH, de ionische kracht en de temperatuur van de oplossing.
De verhitte debatten uit de jaren 1870 tussen de Deense fysiologen Professor Carl Ludwig (1816-1894) en Christian Bohr (1855-1911) eindigden onbeslist en resulteerden in het verdere onderzoek van Bohr, die een oud-student was van Ludwig. Door verbeterde methoden te gebruiken voor het meten van de PO2 in het bloed, was Bohr ervan overtuigd dat hij een actief pompen van zuurstof had aangetoond.
De moderne bloedgasanalyse vond haar oorsprong in het werk van de Duitse chemicus Walther Nernst (1864-1941). Zijn vroege studie over singel-elektrode potentialen leidde tot de moderne elektrochemische analytische methode. Zijn wiskundige 'vergelijking van Nernst' ligt aan de basis van de werking van de drie bloedgaselektroden, met een vierde als referentie-elektrode.
In 1906 ontdekte de Duitse fysioloog en uitvinder van de glaselektrode Max Cremer (1865-1935) een elektrisch potentiaal dat proportioneel was aan het verschil in zuurconcentratie door dunne glasmembranen. Hij ontdekte dat een membraan van dun glas waterstofionen kon doorlaten.
Het opmerkelijk vermogen van bloed om grote hoeveelheden zuur te neutraliseren zette Lawrence J. Henderson (1878-1942) ertoe aan om de relatie van bicarbonaat tot opgelost koolstofdioxide te bestuderen en hoe die als buffer reageerde van vaste zuren. Het inzicht van deze Professor biochemie aan de Harvard University leidde ertoe dat de scheikundigen en fysiologen zich realiseerden dat waterstofionen reageren met bloed-bicarbonaat als men zuren toevoegt aan bloed. Daardoor wordt koolstofdioxide gevormd, dat via de longen verwijderd wordt, waardoor het verhoogde zuur geëlimineerd is.
De Deense chemicus Søren Peder Lauritz Sørensen (1868-1939) was het beu om steeds opnieuw zeven nullen op papier te zetten als hij het over de activiteit van een enzyme had. Hij introduceerde dan ook de term pH.
De Duitse chemicus Fritz Haber (1868-1934) en zijn Poolse collega Zygamunt Klemensiewicz (1886-1963) vervaardigden en bestudeerden glazen H+ elektrodes.
De controverse tussen de Deense fysiologen Professor Carl Ludwig (1816-1894) en Christian Bohr (1855-1911) eindigde met een briljante reeks publicaties van de hand van August Krogh (1874-1949) in een nummer van de Scandinavian Archives of Physiology, die hij geschreven had met de hulp van zijn vrouw Marie (1874-1943). Met verontschuldigingen aan zijn mentor Bohr keurde Krogh diens secretietheorie af en bewees hij aan iedereen, behalve aan de koppige de Britse fysioloog John Scott Haldane (1860-1936), dat het mechanisme van gasuitwisseling in de longen enkel verklaard kon worden door de fysische krachten van de diffusie.
In 1910 stelde de Britse fysioloog Archibald Hill (1886-1977) een eenvoudige vergelijking van de dissociatie-curve voor, met een hellingsgraad van ongeveer 2.7, S/(1 S) = kPn, waarbij S de saturatie is en P de PO2, mm Hg. Ze paste echter nauwelijks bij lage saturatie.
De vergelijking van Hill werd in de jaren ’50 gewijzigd door de Amerikaanse anaestesist John W. Severinghaus (1922-2021). Die gebruikte twee verhoudingen, eentje met n = 3 en eentje met n = 1: S/(1 S) = k(P3 + 150P). Voor de standaard menselijke dissociatie-curve bij pH = 7.40, T = 37° C, k = 1/23,400. Dit leverde een opmerkelijke accurate standaard dissociatie-curve op met een maximale fout van ± 0.5% bij saturatiewaarden van 0 tot 100%.
De Duitse fysicus Wilhelm Wien (1864-1928) ontwikkelde de foto-elektrische cel, die gebaseerd was op de theorie van de Franse natuurkundige Henri Becquerel (1852-1906) uit 1899.
De eerste accurate meting op lichaamstemperatuur van de bloed-pH staat op naam van de Deense artsen Karl Albert Hasselbalch (1874-1962) en Christen Lundsgaard (1878-1940), die hiervoor een waterstofelektrode gebruikten. De aangepaste 'Ostwald platinum-elektrode' verhinderde het verlies van koolstofdioxide tijdens de waterstofgasequilibratie. Zij vergeleken een kleine bel waterstof met opeenvolgende bloedstalen, tot de PCO2 in de bel gelijk was aan die van het bloedstaal.
Hasselbalch, K. A., and C. Lundsgaard. 1912. Elektrometrische Reaktionsbestimmung des Blutes bein Korpertemperatur. Biochem. A. 38: 77.
Voor zijn onderzoek naar de gassamenstelling in het bloed gebruikte de Noord-Ierse fysioloog Joseph Barcroft (1872-1947) het 'principe van Robert Halden'. Barcroft deed heel wat onderzoek over hemoglobine. Zo bekeek hij onder meer hoe het reageerde op giftige gassen, waaraan hij zich persoonlijk en op grote hoogtes blootstelde. Tijdens een ander experiment bleef hij zeven dagen lang in een glazen kamer om hoeveelheid zuurstof te berekenen die een persoon minimaal nodig heeft om te overleven. In een ander experiment stelde hij zich bloot aan extreem lage temperaturen tot hij bewusteloos neerviel.
De Duitse arts en chemicus Karl Albert Hasselbalch (1874-1962) converteerde de vergelijking van Lawrence Joseph Henderson (1878-1942), die Professor biochemie was aan de Harvard University, naar een logaritmische vorm, die sedertdien bekend staat als de Henderson-Hasselbach vergelijking:
pH = pK' + log[HCO3 /SPCO2].
Hasselbalch, K. A.. 1917. Die Berechnung der Wasserstoffzahle des Blutes aus der freien und gebundenen Kohlensaure desselben und die Sauerstoffbindung des Blutes als Funktion des Wasserstoffzahl. Biochem. Z. 78: 112.
Het door de Amerikaanse scheikundige Donald Van Slyke (1883-1971) ontwikkelde volumetrische toestel voor de analyse van bloedgassen zorgde voor een accurate bepaling van de hoeveelheid koolstofdioxide in het bloed. Het toestel werd dat jaar ook gebruikt voor een accurate meting van de ganse zuurstofcapaciteit in het bloed en een jaartje later voor de analyse van koolstofmonoxide.
Vlak na Wereldoorlog I begon de kwantitatieve oximetrie bij de Deense arts August Krogh (1874-1949) in Kopenhagen. Krogh was de eerste die de aanpassing van bloedverspreiding beschreef volgens de behoefte in de spieren en andere organen, door het openen en sluiten van de arteriolen en haarvaten. Hij ontwikkelde een micro-tonometer voor het bepalen van de hoeveelheid zuurstof en koolstofdioxide in bloed.